肺癌埃克替尼、吉非替尼(gefitinib)分子靶向医治与EGFR突变检查

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所属分类:医疗资讯
摘要

生物分子标志物指南下的一线医治模式转换是未来的发展趋势。目前,表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是预测埃克替尼、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)为代表的EGFR-酪氨酸激

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生物分子标志物指南下的一线治疗模式转变是未来的发展趋势。目前,表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是预测埃克替尼、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)为代表的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)医治效果的重要标志物,检测EGFR基因状态已成为初治的肺癌(NSCLC)患者个体化靶向治疗的重要依据。EGFR突变作为晚期NSCLC治疗重要的医治效果预测因子,EGFR突变检测成为临床诊疗中重要的参考依据,欧洲、日本及我国研究者相继出台了关于肺癌EGFR突变检测的共识或指导,用于指南临床实践。研究者也在探索更为敏感和有效的方法用于检测EGFR突变,也积极寻找可行的标本用于替代无法获取的肿瘤组织。浙江大学医学院附属第二医院放疗科王连聪

一、EGFR突变检测方法的选择

目前用于EGFR突变检测的手段较多,灵敏度有所不同,实验研究常用的方法包括:直接测序法、ARMS法片段长度分析、高效液相色谱技术、焦磷酸法,毛细管电泳,聚合酶链式反应-单链构象多态性分析,PCR-TaqMan,酶切富集PCR法等方法。临床应用最广泛的是直接测序法和ARMS法两种。

直接测序法能对所有已知和未知突变进行检测,但存在相当比例的假阴性,步骤较为繁琐,容易产生交叉污染。

ARMS法即扩增阻滞突变系统技术,该方法利用特异引物对突变靶序列进行高精确PCR扩增放大,与此同时,利用探针对扩增产物进行检测,特异性和灵敏度高,易于临床样品检测的开展。但ARMS法只能检测到已知的基因突变,无法检测所有的突变。

对于多数晚期患者来讲,组织标本量有限,因此优化检测流程是一种必然,在保证临床中细胞学确诊的基础上尽可能留取足够的组织进行EGFR突变检测,尽量避免假阴性结果的出现,以便能确定患者是否能够选择靶向治疗还是考虑化疗。

二、EGFR检测的标本获取和替代

目前,检测EGFR突变采用手术组织标本是临床上金标准,但对于晚期NSCLC来讲,多数患者无法获取足够的标本来满足突变检测,因此,临床研究者在探索新的标本获取途径的同时,也试图采用血液、胸水等容易获取的材料用于检测突变状况。

经超声引导支气管针吸活检(EBUS-TBNA)是近几年发展起来的新的诊断技术,具有损伤小、安全特性很高、感染性并发症少的特点,该技术除能够满足诊断的需要外,还能够为EGFR突变检测提供足够的标本,目前越来越多地应用于临床诊断,也为临床上获取EGFR突变样本提供了有效的手段。

晚期NSCLC患者首诊患者约15%存在恶性胸腔积液,随着治疗的进行,约有50%的患者会出现胸水,因此,研究者尝试采用恶性胸腔积液来检测突变,其结果提示,胸水中检测EGFR突变可能需要ARMS和突变富集法等较为敏感的检测手段。对于无法获取组织标本的患者,胸水标本检测EGFR突变不失为一种可行的方案,但 还缺少胸水与肿瘤组织直接对比(配对样本检测)的研究数据。

另外,除组织标本和胸水等细胞学标本外,有研究提示晚期NSCLC患者的外周血循环肿瘤细胞可能是更好的组织替代品,国内外学者研究最多的是外周血作为替代标本进行EGFR突变检测。目前,组织和血浆EGFR突变的检测结果一致性分别为78%和43.3%,但外周血检测EGFR突变假阴性率较高,血液标本的留取时间和质控仍 存在一些问题需要解决,检测的方法学等都还需要进一步探索和证实。

三、EGFR基因状态指南下的治疗模式选择

IPASS、OPTIMAL、NEJ002、WJOG3405、First-SIGNAL和EURTAC研究奠定了EGFR基因突变在一线EGFR-TKI治疗中的医治效果预测价值,但这些研究中,一线治疗模式下PFS的延长均没有转化为总生存(OS)的收益,究其原因主要为后续二线治疗的大量交叉,影响了OS的最终结果。 OS是临床研究终点的金标准,在患者生存期很短,有效治疗方法不多的情况下非常重要; 随着近年来肺癌新的有效治疗手段的增多,特别是靶向药物物物的应用,EGFR突变肺癌患者的生存期已突破2年,且一线治疗后仍有较多的有效方法,尤其是后续治疗的交叉换组等情况,均可能对OS造成影响。

四、依据分子标志物选择的个体化治疗

纵观EGFR-TKI的临床研究历程,先后经历了从非选择性患者到选择性患者,从临床病理选择到分子标志物选择的个体化治疗发展过程。EGFR突变检测为晚期NSCLC一线治疗模式的转变,为个体化EGFR-TKI靶向治疗提供了全新思路。EGFR基因突变的发现为晚期肺癌 一线治疗理念带来了突破, EGFR-TKI一线治疗EGFR基因敏感突变患者的地位在多项临床研究中得到证实,推动了肺癌个体化治疗的进程。IPASS研究首次显示,亚洲人群中 EGFR突变晚期NSCLC患者一线接受吉非替尼(gefitinib)治疗的缓解率(71.2%对47.3%)和无进展生存期(PFS,9.5个月对6.3个月)优于标准卡铂+紫杉醇(CP)方案化疗,且生活质量在吉非替尼(gefitinib)组更优 ,初步确立了EGFR突变在晚期NSCLC一线EGFR-TKI个体化治疗中的地位。 随后WJOG3405、NEJ002、OPTIMAL研究针对亚洲人群的EGFR基因敏感突变的临床研究以及针对西方突变人群的EURTAC研究相继公布,这些研究一致证实了IPASS研究的结果。在具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗中,EGFR-TKI的客观缓解率(ORR)达到约70% ,中位PFS达到10个月左右。 同时,由于EGFR-TKI本身的作用机制,避免了化疗带来的血液系统等毒性作用,在安全特性和生活质量方面较化疗显示出明显优势。EGFR-TKI治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,PFS、ORR及生活质量方面均优于标准化疗。基于EGFR突变状态进行个体化辅助靶向治疗可能使患者受益,但需要随机临床研究进一步探讨针对EGFR突变者,辅助靶向治疗与化疗孰优孰劣。

总之,肺癌治疗现已进入一个崭新的分子时代,EGFR基因突变作为EGFR-TKI一线治疗强有力的预测因子已不容置疑,检测患者肿瘤标本中的EGFR基因状态,并以此为患者选择不同的治疗方案,已是肺癌个体化治疗中的必然选择。

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