吉非替尼(gefitinib) Gefitinib 说明书

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吉非替尼(gefitinib)片英文名:Gefitinib Tablet【性状】褐色,椭圆形,双凸面,薄膜衣片,每片含吉非替尼(gefitinib)250毫克。【药理毒理】威海市妇幼保健院(威海市立第二医

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吉非替尼(gefitinib)片

英文名:Gefitinib Tablet

【性状】

褐色,椭圆形,双凸面,薄膜衣片,每片含吉非替尼(gefitinib)250mg。

【药理毒理】威海市妇幼保健院(威海市立第二医院)呼吸科孙大朋

1、药物动力学特性

吉非替尼(gefitinib)是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移扩散扩散和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内,吉非替尼(gefitinib)广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长,并提高化疗、放疗及激素治疗的抗癌活性。在临床实验中已证实吉非替尼(gefitinib)对局部晚期或转移扩散扩散性非小细胞肺癌具客观的抗癌反应并可改善疾病相关的症状。

2、药物代谢动力学特性

静脉给药后,吉非替尼(gefitinib)迅速廓清,分布广泛,平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时吉非替尼(gefitinib)每天给药1次出现2-8倍蓄积,经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药,循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。

3、吸收

口服给药后,吉非替尼(gefitinib)的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼(gefitinib)吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中,当pH值维持在pH5以上时,吉非替尼(gefitinib)的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。

3、分布

在吉非替尼(gefitinib)稳态时的平均分布容积为1400L,表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼(gefitinib)与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。

4、代谢

体外研究数据表明参与吉非替尼(gefitinib)氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼(gefitinib)可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中,吉非替尼(gefitinib)与metoprolol(美多心安,一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%),其实际临床意义尚未估计。

在动物实验中吉非替尼(gefitinib)未显示酶诱导作用,并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用(体外)。吉非替尼(gefitinib)的代谢中三个生物转化的位点已被确定:N—丙基吗啉类的代谢,喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl吉非替尼(gefitinib)。它对EGFR 细胞生长的抑制作用比吉非替尼(gefitinib)弱14倍,因此对吉非替尼(gefitinib)的临床活性无明显作用。

5、清除

吉非替尼(gefitinib)总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄,约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

6、特殊人群:

根据人群用药资料,没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关联性。

肝功能损害在一项有31名实体瘤患者(他们中肝功能为正常的有14名,中度肝功能损害的有13名,由于肝转移扩散扩散出现重度肝功能损害的有4名)参加的临床研究中对吉非替尼(gefitinib)进行了药代动力学评判。研究表明,日服250 mg本品28天后,达到稳态的时间,总血浆清除率及稳态值(C xss,AUC24SS)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。4名由于肝转移扩散扩散出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能损害的患者中进行本品的研究。

7、药物相互作用

体外试验证实吉非替尼(gefitinib)通过CYP3A4代谢。

在健康志愿者中将吉非替尼(gefitinib)与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药,吉非替尼(gefitinib)的平均AUC降低83%(见警告和预防节)

在健康志愿者中将吉非替尼(gefitinib)与itraconazole(一种CYP3A4抑制剂)合用,吉非替尼(gefitinib)的平均AUC增加80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关,该结果可能有临床意义。

与能引起胃PH持续升≥5的药物合用,可使吉非替尼(gefitinib)的平均AUC减低47%(见警告和预防和药物代谢动力学特性节)

对人肝微粒体进行的体外试验证实,吉非替尼(gefitinib)主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼(gefitinib)可能会与诱导,抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼(gefitinib)很少有酶诱导作用,体外研究显示吉非替尼(gefitinib)可有限地抑制CYP2D6。

以下列出了与吉非替尼(gefitinib)产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别:

影响吉非替尼(gefitinib)的药物

已证明的相互作用

抑制CYP3A4的药物

在健康志愿者中将吉非替尼(gefitinib)与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用,吉非替尼(gefitinib)的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关,该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究,但这一类药物如酮康唑,克霉唑,Ritonovir同样可能抑制吉非替尼(gefitinib)的代谢。

升高胃pH值的药物

在健康志愿者中进行临床研究,表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用,可使吉非替尼(gefitinib)的平均AUC降低47%,这可能降低吉非替尼(gefitinib)医治效果。

利福平

在健康志愿者中将吉非替尼(gefitinib)与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药,吉非替尼(gefitinib)的平均AUC比单服时降低83%。

理论上可能有相互作用的药物

其他CYP3A4诱导剂

诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼(gefitinib)的代谢并降低其血浆浓度。因此,与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低医治效果。

吉非替尼(gefitinib)对其他药物的作用

已证明的相互作用

通过CYP2D6代谢的药物

在一项临床试验中,吉非替尼(gefitinib)与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用,使美托洛尔的暴露量升高35%,这被认为不具有临床相关联性。吉非替尼(gefitinib)与其他由CYP2D6代谢的药物同服,可能会升高后者的血药浓度。

理论上可能有相互作用的药物

华法林

虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究,在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血 。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改(见注意事项)。

长春瑞滨

在II期临床研究中,将本品与长春瑞滨同时服用,显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。

8、临床研究

临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移扩散扩散性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全特性。患者的WHO体力状况评分为0-2,并且必须为既往化疗失败者:IDEAL1(研究0016),既往接受了1或2个化疗方案,并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6岁[28-85岁];n=209)。IDEAL2(研究0039),既往接受了2个或以上化疗方案,该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫即嫉闹瘟?中位年龄为61岁[30-84岁];n=216)。两个研究设计相似,均为双盲、平行组、多中心,评估了两个吉非替尼(gefitinib)口服剂量:250 mg/天和500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率,次要研究终点为疾病相关症状改善;在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。医治效果结果对于IDEAL1和IDEAL2医治效果结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0,1或2)和既往接受的化疗次数,两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月,少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。

a在IDEAL1试验中,无论是250 mg还是500 mg,日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg为27.5%:9.6%,500 mg为27.5%:11.1%),未调整的比值比(两组合并)为3.27,p=0.002。在多变量分析时,调整了性别,组织学和身体状况后,这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为2.13,p=0.068)。

b基于症状改善可评估人群(250 mg,n=67;500 mg,n=73)。+数据截止时仍在继续。FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。NC未计算。PFS无进展生存。

安全特性本品的安全特性情况在两项研究中是相似的, 的发生率和严重程度呈剂量相关联性(见“不良反应”)。

结论临床研究资料证明局部晚期或转移扩散扩散性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到持续的客观缓解。

在中国进行的临床研究在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究,以评估吉非替尼(gefitinib)片250 mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼(gefitinib)片250 mg,受试者的人口学和疾病特征情况如下:男性91人(57.2),女性68人(42.8);年龄均数(标准差)为56.5岁(11.3),中位数为57岁,范围(最小值,最大值)在31.0-84.0岁。年龄组情况:18-60岁组有91人(57.2%),60-70岁组有46人(28.9%),70岁以上组有22人(13.8%)。吸烟状况:不吸烟者有90人(56.6%),曾吸烟者有37人(23.3%),偶尔吸烟者有3人(1.9%),经常吸烟者有29人(18.2%)。组织学分型:鳞癌有29人(18.2%),腺癌有105人(66%),未分化癌有5人(3.1%),大细胞癌有1人(0.6%),腺鳞癌有7人(4.4%),细支气管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。入选时非小细胞肺癌状态:局部晚期MO有26人(16.4%),转移扩散扩散性M1有133人(83.6%)。WHO体力状况:0分有23人(14.5%),1分有101人(63.5%),2分有34人(21.4%),3分有1人(0.6%)。其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名(47.2%),2个及3个以上(含3个)化疗方案治疗的受试者分别为50名(31.4%)和34名(21.4%)。对于159名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。

以下为医治效果总结:客观缓解率为27.0%,95%可信区间为20.3-34.7%,中位PFS为97天,95%可信区间为67-120天,中位生存期为11.1月(生存期数据截止至2004年11月22日)。在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组,受试者的客观缓解率情况如下表,类似的差异性同样见于其他国际临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多,但吉非替尼(gefitinib)对这些受试者的效果和预期的相一致。

安全特性吉非替尼(gefitinib)的总体耐受性良好。大部分 为轻度,无需处理。超过10%的受试者报告的 为皮疹(44.0%)、皮肤瘙痒(15.7%)和腹泻(11.3%)。所出现的 严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。

【适应症】

吉非替尼(gefitinib)适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移扩散扩散性非小细胞肺癌(NSCLC)。

【吃方式与吃剂量】

推荐剂量为250mg(1片)每日1次,空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年,对于这一患者群的安全特性和医治效果尚未进行研究。不需要因患者的年龄,体重,性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移扩散扩散引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。(参见“药物代谢动力学特性”部分)

【禁忌】

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。

【注意事项】

1、肺部氧中毒

接受吉非替尼(gefitinib)治疗的患者,偶尔可发生急性间质性肺病,部分患者可因此死亡(见可能出现的不良反应节)。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短,咳嗽和发热等呼吸道症状加重,应中断治疗,及时查明原因。当证实有间质性肺病时,应停止使用吉非替尼(gefitinib)并对患者进行相应的治疗。

已观察到无症状性肝转氨酶升高(见可能出现的不良反应节)。因此,建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重,应考虑停药。

诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼(gefitinib)的代谢并降低其血浆浓度。因此,与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John's Wort)合用可降低医治效果(见药物相互作用节)。

已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR,International Nor lised Ratio)升高及/或出血 (见可能出现的不良反应节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。

能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼(gefitinib)的血浆浓度并进而降低医治效果(见药物相互作用节和药物代谢动力学特性节)。

应告诫患者当以下情况加重时即刻就医:

"任何眼部症状

"严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食

这些症状应按临床需要进行处理(见可能出现的不良反应节)。

同时见妊娠和哺乳和对驾驶及操纵机器能力的影响节。

对驾驶及操纵机器能力的影响:

在治疗期间,可出现乏力的症状,这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼(gefitinib)及其部分代谢物(见'与处方者有

关的临床前安全特性资料'节)。

在接受治疗期间,要劝告育龄女性避免妊娠,并建议哺乳母亲停止母乳喂养。

【注意事项】

1、肝毒性

2、肝损伤的患者

3、致病患

应告诫患者当以下情况加重时即刻就医:

严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食

肺部症状加重或出现新症状,比如气短或咳嗽

任何眼部症状

其它新症状(参考不良反应)

4、药物相互作用

对人肝微粒体进行的体外试验证实,吉非替尼(gefitinib)主要通过肝细胞色素P-450系的CYP 3A4代谢。所以吉非替尼(gefitinib)可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼(gefitinib)很少有酶诱导作用,体外研究显示吉非替尼(gefitinib)可有限地抑制CYP 2D6。以下列出了与吉非替尼(gefitinib)产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别:

影响吉非替尼(gefitinib)的药物:已证明的相互作用-抑制CYP3A4的药物:在健康志愿者中将吉非替尼(gefitinib)与伊曲康唑(一种CYP 3A4抑制剂)合用,吉非替尼(gefitinib)的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关,该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP 3A4抑制剂相互作用的研究,但这一类药物如酮康唑,克霉唑,利托那韦同样可能抑制吉非替尼(gefitinib)的代谢。

升高胃pH值的药物:在健康志愿者中进行临床研究,表明与能明显持续升高胃pH至≥(greater than or equal to)5的药物合用,可使吉非替尼(gefitinib)的平均AUC降低47%,这可能降低吉非替尼(gefitinib)医治效果。

利福平:在健康志愿者中将吉非替尼(gefitinib)与利福平(已知的强CYP 3A4诱导剂)同时给药吉非替尼(gefitinib)的平均AUC比单服时降低83%。

理论上可能有相互作用的药物-其他CYP 3A4诱导剂:诱导CYP 3A4活性的物质可增加吉非替尼(gefitinib)的代谢并降低其血浆浓度。因此,与CYP 3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低医治效果。

吉非替尼(gefitinib)对其他药物的作用:已证明的相互作用-通过CYP 2D6代谢的药物:在一项临床试验中,吉非替尼(gefitinib)与美托洛尔(一种CYP 2D6酶底物)合用,使美托洛尔的暴露量升高35%。吉非替尼(gefitinib)与其他由CYP 2D6代谢的药物同服,可能会升高后者的血药浓度。

理论上可能有相互作用的药物-华法林:虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究,在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血 。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。

5、【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期使用

目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼(gefitinib),在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高,在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型,仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间,要劝告育龄女性避免妊娠。

哺乳期使用

在接受本品治疗期间,应建议哺乳母亲停止母乳喂养。

目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼(gefitinib)或其代谢产物是否会分泌入人乳,但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(gefitinib)(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼(gefitinib)及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼(gefitinib)20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量,可减少幼鼠的存活率。

6、【儿童用药】

目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全特性与医治效果的资料,故不推荐使用。

7、【老人用药】

据参加药物测试的老年患者,65%年龄在 岁,30.5在65到74,5%年龄大于75岁。结果表明无明显药效差别。

8、【肾功能严重受损的患者】

尚不可知吉非替尼(gefitinib)对肾功能严重受损的患者的影响。对于此类患者应谨慎服用本药物。

9、【不良反应】

最常见的药物不良反应(ADRs)为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,发生率20%以上,一般见于服药后一个月内,通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。

可出现的ADRs总结如下:

非常常见(>10%)消化系统:皮肤及附件:腹泻,主要为轻度(CTC1级),少有中度(CTC2级),个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级)。恶心,主要为轻度(CTC1级)。皮肤反应,主要为轻或中度(CTCl或2级)多泡状突起的皮疹,在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。

常见(>1-≤10%)消化系统:代谢和营养:皮肤及附器:全身:眼科:呕吐,主要为轻度或中度(CTC1或2级)。厌食,轻或中度(CTCl或2级)。口腔粘膜炎,多数轻微(CTC1级)。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。肝功能异常,主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或2级)。指甲毒性。脱发、乏力,多为轻度(CTC1级)结膜炎和睑炎,主要为轻度(CTC1级)。

不常见(>0.1-≤1%)血液和淋巴:眼科:呼吸:在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR)升高及/或出血 角膜糜烂,可逆,有时伴异常睫毛生长。间质性肺病,常较严重(CTC3-4)级,已有致死性病历的报道。

罕见(>0.01-?.1%)消化系统:胰腺炎。

极罕见(<0.01%)皮肤及附件:过敏反应,包括血管性水肿和风疹。毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道

*在全球范围的临床研究和上市后应用(仅在日本)中,接受吉非替尼(gefitinib)治疗的约66000例患者中,间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%(包括39000例患者),在日本约为2%(大约27000例患者)。

【间隙性肺疾病】

服用吉非替尼(gefitinib)后,发生间隙性肺疾病的概率为1%。

【药物过量】

对于服用过量吉非替尼(gefitinib)还没有特异的治疗方法,现在尚不知过量服用的特殊征候。在I期临床试验中,少量患者服用到每天1000mg的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加,主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理;特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。

【剂量与方法】

本品的推荐剂量为250mg(1片),一日1次,口服,空腹或与食物同服。

如果有吞咽困难,可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)。不得使用其他液体。将片剂丢入水中,无需压碎,搅拌至完全分散(约需10分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量:年龄、体重、性别、种族、肾功能、因肝转移扩散扩散而引起的中至重度肝功能损害。

【剂量调整】

当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可通过短期暂停治疗(最多14天)解决,随后恢复每天250mg的剂量(见不良反应)。

【规格】250mg/片。

【贮藏】30℃以下,储存在原包装内。

【有效期】2年。

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